心不全治療におけるβ遮断薬の意義～禁忌から標準治療へ～

歴史的背景：禁忌から標準治療への転換
慢性心不全におけるβ遮断薬の心保護作用
メトプロロール徐放錠（メトプロロール・コハク酸塩徐放剤）
ビソプロロール（ビソプロロール・フマル酸塩）
カルベジロール（カルベジロール）
実臨床における使い分けのポイント
服薬指導のポイント
高齢者・併存症患者への使用上の工夫

歴史的背景：禁忌から標準治療への転換

かつてβ遮断薬（βブロッカー）は、その心拍数低下作用と陰性変力作用（心収縮力の低下）ゆえに心不全患者への使用は「禁忌」とされていました。慢性心不全では心拍出量維持のため交感神経活動が亢進していますが、β遮断薬はこれを抑制するため、急性期のうっ血性心不全では症状悪化のリスクがあると考えられていたためです。事実、非代償性心不全（症状が安定していない心不全）においてβ遮断薬の使用は現在でも禁忌とされ、まず利尿薬や血管拡張薬で充分に症状を安定させる必要があります。一方で、安定期の慢性心不全に対しては状況が一変しました。1970年代にスウェーデンのWaagsteinらが**「拡張型心筋症による重症心不全患者7名にβ遮断薬を投与したところ症状と心機能が改善した」**と報告し、1980年代には少数例ながら追試も発表され始めました。しかし当初は従来の常識との逆転に医療界は戸惑い、広く受け入れられるには至りませんでした。

転機は1990年代後半です。1990年代以降、欧米で大規模臨床試験が相次いで実施され、β遮断薬が慢性心不全患者の予後を大きく改善するエビデンスが蓄積されました。特に有名なのが以下の試験です。

MERIT-HF試験（1999年）：メトプロロール徐放錠（メトプロロール・コハク酸塩徐放剤、いわゆる長時間作用型メトプロロール）の有効性を検証した試験で、約4,000名（NYHA II～IV度、LVEF<40%）を対象に実施されました。その結果、メトプロロール投与群はプラセボ群に比べ死亡の相対リスクが34%減少し、試験は有意差確認後に予定より早期に中止されました。突然死の抑制効果も認められ、メトプロロールの予後改善効果が明確に示されています。
CIBIS-II試験（1999年）：ビソプロロール（選択的β1遮断薬）を約2,600名（NYHA III～IV度、LVEF≤35%）の心不全患者に検証した欧州の試験で、平均追跡1.3年でプラセボ群に比べ全死亡が11.8% vs 17.3%（ハザード比0.66）と約34%有意に減少しました。特に心臓突然死はビソプロロール群で3.6%と、プラセボ群6.3%に比べ約44%減少しています。この成果を受け、本試験も途中で早期中止となり、β遮断薬の有効性が確立しました。
COPERNICUS試験（2001年）：カルベジロール（非選択的β遮断薬/α1遮断薬）の効果を重症心不全（NYHA IV度、LVEF<25%）患者で検証した試験です（対象約2,289名）。その結果、カルベジロール群の総死亡リスクがプラセボ群より35%低下し、重篤な心不全患者においても生存率改善が示されました。この試験により、「重症例では危険」と思われていた状況にも転機が訪れ、軽症（無症候の左室機能低下例）から重症までHFrEF（収縮機能低下型心不全）全般でβ遮断薬の有用性が確認されたのです。加えて、心筋梗塞後で症状のない患者（NYHA I度でもLVEF低下例）を対象としたCAPRICORN試験でもカルベジロールにより死亡率低下が示されており、心不全の重症度を問わず予後改善効果が認められています。

以上のように、複数の大規模試験がいずれもβ遮断薬群でおおよそ30～40%もの死亡率低下を示し、入院の減少や心機能改善も報告されました。β遮断薬の予後改善効果は、それまで標準治療であったACE阻害薬（ACE-I）の効果を凌ぐほど顕著であり、現在ではACE阻害薬（またはARB/ARNI）とβ遮断薬は慢性心不全治療の二本柱として位置付けられています。実際、最新のガイドラインではHFrEF治療の基本薬物療法として「ACE阻害薬/ARB/ARNI・β遮断薬・MRA・SGLT2阻害薬」の4剤がクラスI推奨となっており（いわゆる「4本柱」）、β遮断薬はもはや心不全治療に欠かせない標準的治療となりました。もっとも重要なのは、これら試験におけるβ遮断薬投与は全て安定期の慢性心不全患者（うっ血症状がコントロールされた患者）を対象としており、治療はACE阻害薬や利尿薬など既存の基礎治療にβ遮断薬を追加する形で行われています。したがって、実臨床でも急性増悪の鎮静化後、症状が落ち着いた段階でβ遮断薬をごく少量から漸増的に導入することが大前提です。

慢性心不全におけるβ遮断薬の心保護作用

なぜβ遮断薬が心不全の予後を改善するのでしょうか。慢性心不全（HFrEF）では心機能低下に対する代償として交感神経系が亢進し、慢性的なカテコラミン刺激に心臓が曝されます。これにより心拍数増加や収縮力亢進によって一時的に循環維持が図られますが、長期的には心筋リモデリング（病的な心肥大や線維化）、細胞死の促進、β受容体のダウンレギュレーション、致死的不整脈など、有害な影響が蓄積します。β遮断薬はこの過剰な交感神経刺激から心臓を保護し、“心の休養”を与えることで心不全の進行を抑制します。その薬理学的根拠は多面的で、主な作用を挙げると以下の通りです。

β受容体数・シグナル伝達の正常化：慢性カテコラミン過剰状態では心筋のβ1受容体数が減少し、受容体とGタンパク質のカップリングも障害されます。β遮断薬投与によりβ受容体の脱感作が抑制され、受容体数の回復や情報伝達系の改善が起こります。その結果、心筋の交感神経反応性が回復し、心機能低下を是正する素地が整えられます。
心拍数の低下による省エネ効果：β遮断薬は心拍数を減少させ、拡張期を延長して心室充填を改善します。これにより1回拍出量が増加しうっ血症状が改善するほか、心筋の酸素消費が抑制されエネルギー代謝効率が向上します。また拡張期が延長することで冠血流の増加や拡張期機能（左室弛緩能）の改善にもつながります。
有害な神経体液因子の抑制：慢性心不全では交感神経系以外にもレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系（RAA系）の活性化や酸化ストレス増大が見られます。β遮断薬は交感神経抑制を通じてレニン分泌を低下させ、結果的にRAA系の悪影響（血管収縮やナトリウム貯留、心リモデリング促進など）を軽減します。また一部のβ遮断薬（特にカルベジロール）は抗酸化作用を持ち、過剰な酸化ストレスによる心筋障害や細胞死を抑制する可能性が指摘されています。
不整脈・突然死の予防：β遮断薬には抗不整脈作用があり、心室性不整脈の発生を抑制します。特にカテコラミン誘発性の心室頻拍や心室細動のリスクが低減し、上記の試験でも心臓突然死の顕著な減少が確認されています。これも生存率改善に大きく寄与する効果です。
心拍出量・収縮力の改善（長期的）：β遮断薬は投与初期には収縮力低下（陰性変力）作用がありますが、長期的にはむしろ心機能を改善する方向に働きます。上記の受容体数増加や心筋リモデル抑制に加え、細胞内カルシウム調節機構の改善（カルシウム過負荷の是正）などによって収縮能力そのものの向上も報告されています。実際、慢性心不全患者にβ遮断薬を半年～1年投与すると左室駆出率（LVEF）の改善がしばしば認められます。

このようにβ遮断薬は**「心臓を休ませて保護しつつ、裏で心筋の機能回復を促す」作用を持つと言えます。その結果、症状悪化による入院を減らし生命予後を向上させることが明らかになったのです。ただし、これらの有益作用を十分に引き出すには適切な用法・用量で安全に導入し、長期継続すること**が重要です。次章からは現在慢性心不全治療に用いられる代表的なβ遮断薬3剤（メトプロロール徐放錠、ビソプロロール、カルベジロール）の特徴と使い方について解説します。

メトプロロール徐放錠（メトプロロール・コハク酸塩徐放剤）

メトプロロールは選択的β1遮断作用を持つ代表的なβ遮断薬で、心臓への選択性が高いため気管支や血管への影響が少ないとされています（高用量では一部β2遮断作用も現れます）。狭心症や不整脈の治療にも古くから用いられてきた薬剤であり、慢性心不全に対しては**徐放製剤（徐放錠）**が用いられます。短時間作用型のメトプロロール（酒石酸塩剤）は血中濃度の変動が大きく一日2～3回の頻回投与が必要なため心不全の大規模試験では用いられず、**1日1回投与できる長時間作用型（コハク酸塩徐放錠）**が開発されました。慢性心不全に対する有効性が確認されたのもこの徐放性メトプロロールです。

エVIDENCE: 上述したMERIT-HF試験において、メトプロロール徐放錠はプラセボに比べ心不全患者の死亡率を34%有意に低下させ（相対リスク0.66）、突然死発生も抑制することが明らかになりました。この試験ではACE阻害薬や利尿薬で状態が安定した患者に対し、メトプロロール徐放錠またはプラセボを平均1年間投与しています。結果のインパクトは大きく、以後メトプロロール（徐放剤）は欧米のガイドラインで推奨される標準的β遮断薬の一つとなりました。なお、メトプロロールの心不全適応は欧米で確立していますが、日本ではコハク酸メトプロロール徐放錠は心不全治療薬として未承認（高血圧や狭心症の適応のみ）であり、国内で慢性心不全に使用できるβ遮断薬は後述のカルベジロールとビソプロロールに限られます。そのため日本の臨床現場でメトプロロールを心不全患者に処方する機会は稀ですが、薬理作用やエビデンスを理解しておくことは大切です。

投与方法: メトプロロール徐放錠による心不全治療では、海外の臨床試験にならい漸増法（低用量からの段階的増量）を厳守します。例えば、NYHA II～III度の比較的軽症な患者では初期用量として23.75mg～25mgを1日1回から開始し、1～2週間ごとに倍量ずつ増量していきます（重症例では最初12.5mg程度から開始することもあります）。副作用（徐脈や低血圧、症状悪化など）に注意しながら徐々に増やし、海外試験での目標維持量は1日200mg（徐放錠200mg×1回）とされています。もっとも患者個々の状態により増量幅や最終目標量は異なり、日本人では体格差も考慮して1日120mg程度までで維持されるケースもあります。いずれにせよ急激な増量は避け、増量ステップごとに数週間は様子を見て安定維持してから次の段階へ進みます。導入初期に軽度の倦怠感や脈拍低下が起こることがありますが、多くは時間とともに改善し、長期的な服用で心機能が向上してくると患者の自覚症状も改善していきます。「開始からしばらくは我慢が必要だが、続ければむしろ楽になる薬」である点を患者にも説明し、忍容性が保てる範囲で可能な限り目標量まで漸増することがポイントです。なお、メトプロロールはCYP2D6で主に代謝されるため、一部の抗うつ薬（パロキセチン等）などCYP2D6阻害薬併用時は血中濃度上昇に注意が必要です。また徐放性製剤は割線がない場合は原則として割ったり粉砕せずそのまま服用させます（徐放錠を砕くと急放出により過度の血中濃度上昇を招く可能性があります）。

注意点: メトプロロールは比較的血圧への影響が少ない一方、心拍数をしっかり低下させる傾向があります。そのため徐脈傾向のある患者では過度な心拍数低下に注意し、場合によっては目標量まで達する前に増量を打ち切る判断も必要です。また選択的β1遮断薬とはいえ、高用量では一部β2受容体も遮断してしまうため、喘息やCOPDを合併する患者では慎重投与が求められます（症状悪化時は減量も検討）。これらの点に留意しつつ、忍容できる最大量まで投与継続することが心不全治療における鍵となります。

ビソプロロール（ビソプロロール・フマル酸塩）

ビソプロロールも高選択的なβ1遮断薬であり、心臓への作用が主体のため**「 cardioselective（心臓選択性が高い）」**と表現されます。高血圧や狭心症の治療薬（商品名メインテート®など）として利用されてきましたが、慢性心不全に対しても有効性が証明され現在は広く使われます。上述のCIBIS-II試験にてビソプロロール投与群の死亡率低下が示されたことから、欧州ではメトプロロールと並ぶ標準的β遮断薬として位置付けられました。日本でも2000年代後半に慢性心不全への適応が承認され、2011年には極低用量の0.625mg錠も発売されて心不全患者への導入が容易になりました。

エVIDENCE: CIBIS-II試験では、ビソプロロールはプラセボと比べ全死亡を約30～34%減少させ（HR 0.66）心不全死や突然死を有意に減少させました。その効果は高齢患者でも若年者と同等で、例えば71歳以上の高齢者サブグループにおいても死亡率低下が確認されており、高齢だからといってβ遮断薬の恩恵が減弱することはありません。またビソプロロール投与群では心不全悪化による入院も有意に減少し、左室駆出率など心機能指標の改善も報告されています。これらの結果から、ビソプロロールは慢性心不全の予後改善に寄与する重要な薬剤と認識されています。

投与方法: ビソプロロールは1日1回投与できる長時間作用型の薬剤です。慢性心不全への正式適応用量は比較的低用量に設定されており、日本国内では初期用量0.625mgを1日1回朝服用から開始します。最初の0.625mgで2週間以上投与して忍容性（体が薬に耐えられるか）を確認し、問題なければ1日1回1.25mgに増量します。以後も少なくとも2～4週間以上の間隔を空け、忍容性を見ながら2.5mg→3.75mg→5mgと段階的に増量していきます。国内での維持目標量は5mg/日（1日1回5mg）とされています。海外ではCIBIS-IIで10mg/日まで漸増していますが、日本人では5mgで充分な効果が得られるケースが多く、安全性面からも現状5mgが上限用量です。増量途中で徐脈（極端な場合は50拍/分未満）や血圧低下、倦怠感の強まり等が見られた場合は、その用量で維持または減量を検討します。特に体格の小さい方や高齢者では忍容性に個人差が大きいため、増量間隔を通常より延長したり、増量ステップを細かく刻む（例：0.625mg→0.9375mg→1.25mg…といったように0.3125mg刻みで調整する等）工夫も場合により行われます。

ビソプロロールは腎排泄と肝代謝がおおよそ半々の薬剤であり、腎機能低下時には薬物が蓄積しやすい点に注意します。重度の腎障害を有する患者ではごく低用量からさらに慎重に増量し、腎機能に応じて最大量を制限することもあります（添付文書上は明確な用量調節基準はありませんが、臨床的にはeGFR低下例では目標用量の5mg到達前に増量打ち切りとなるケースもあります）。一方でビソプロロールは高齢者にも比較的忍容性が高く、CIBIS-IIでは75歳以上の高齢者でも若年者と同等の予後改善効果が得られたとの解析もあります。したがって年齢のみで使用を躊躇すべきではなく、むしろ高齢者こそ心不全による予後改善効果を享受できるよう慎重に導入する意義があると言えます。

注意点: ビソプロロールは選択的β1遮断薬ですが、喘息や高度なCOPDをもつ患者ではやはり注意が必要です。重度喘息患者には禁忌とされていますし、軽症～中等度のCOPD患者でも気道症状増悪がないか経過観察しつつ使用します。また糖尿病患者ではβ遮断薬全般に言えることですが低血糖症状を自覚しにくくなる可能性があります（詳しくは後述の「服薬指導のポイント」参照）。これらの副作用リスクはカルベジロールよりは少ない傾向にありますが、決してゼロではありません。さらに併用薬との相互作用としては、非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬（ベラパミルやジルチアゼム）やデジタリス製剤との併用で房室ブロック・高度徐脈のリスクが高まるため避けるか慎重投与とします。ビソプロロールは錠剤を半割・粉砕しても徐放性製剤ではないため薬効に大きな影響はありませんが、超低用量が必要な場合は初めから0.625mg錠等を用意するのが望ましいでしょう。

カルベジロール（カルベジロール）

カルベジロールは非選択的β遮断作用に加えてα1遮断作用も併せ持つ薬剤です（いわゆる「第三世代β遮断薬」）。すなわち心臓のβ1受容体のみならず気管支や血管のβ2受容体も遮断し、さらに血管平滑筋のα1受容体を遮断することで血管拡張作用を発揮します。このため、高血圧症や虚血性心疾患の治療では血圧降下と心筋酸素需要の低下という二重の効果が期待でき、日本では1994年に承認以来「アーチスト®錠」などの商品名で広く使用されています。慢性心不全治療薬としてのカルベジロールは、日本において特に重宝されてきました。1990年代後半のUSCP試験（複数の試験を統合した米国カルベジロール臨床試験プログラム）ではカルベジロール投与群の死亡リスクがプラセボより65%も低下し突然死も大幅に減少したため試験が早期中止となるほどで、これが世界で初めてβ遮断薬の予後改善効果を示した大きな報告となりました。その後カルベジロールは軽症～中等症例（USCP試験、Australia/NewZealand試験など）から重症例（COPERNICUS試験）まで幅広い重症度の慢性心不全で有効性が証明され、β遮断薬療法普及の立役者となったのです。日本でもカルベジロールは2000年に慢性心不全の保険適応が承認され、特に最初期には国内臨床試験(MUCHA試験)の成績も追い風となって、多くの心不全患者に投与されるようになりました。

投与方法: カルベジロールは一般に1日2回投与（朝夕の食後）で用います。慢性心不全に対する導入は慎重に行い、初期用量は1回1.25mgを1日2回（合計2.5mg/日）程度から開始します。1.25mg錠は心不全治療のために特別に用意された低用量製剤で、必要に応じ高齢者などでは1回0.625mg（1.25mg錠の半錠）から始めるケースもあります。開始用量で1～2週間以上投与し忍容性を確認したら、倍量の2.5mgを1日2回に増量します。以下同様に少なくとも1～2週間ごとの間隔で5mg 1日2回、7.5mg 1日2回（※7.5mg錠は無いので5mg+2.5mg併用で対応する場合も）、10mg 1日2回と段階的に増量していきます。国内での目標維持量は1日20mg（1回10mgを朝夕の2回）とされています。体格の大きい欧米人では1日50mg程度まで投与される場合もありますが、日本人では20mgでほぼ十分な臨床効果が期待できます。増量の過程で、倦怠感や血圧低下、徐脈、めまい等の副作用が強く出現した場合には増量を中止し、その用量で維持あるいは減量を検討します。特に重症心不全患者（NYHA IV度相当）では導入初期や増量時に症状悪化しやすいため、入院管理下でのきめ細やかなモニタリングが望ましいとされています。また増量中に体重増加や浮腫の悪化が見られた場合、これは心拍出量低下に伴う体液貯留のサインですので、利尿薬増量や一時的なカルベジロール減量で対応します。このようにカルベジロール増量時には血行動態と体液貯留に細心の注意を払い、安定維持できる最大量まで漸増することが大切です。

服用上の工夫: カルベジロールは必ず食後に服用させます。空腹時に服用すると吸収が速やかになりすぎ、急激な血圧低下や徐脈など副作用リスクが高まる恐れがあるためです。実際、食後服用により薬物吸収が緩徐になり、血圧変動に敏感な心不全患者でも耐容性が向上することがわかっています。特に導入初期や増量時のめまいや立ちくらみ防止に食後投与は有用です。さらにカルベジロールにはα1遮断作用があるため、起立性低血圧にも注意が必要です。朝夕の服用タイミングでは、服用後しばらく座位または横になって安静にするよう患者に指導すると良いでしょう。また、カルベジロールは肝代謝（CYP2D6、CYP2C9、CYP3A4）により消失する薬剤であり、肝機能障害のある患者では血中濃度が上昇しやすくなります。重篤な肝障害時には投与禁忌ではありませんがごく少量から慎重に開始し、肝酵素の変動にも留意します。薬物相互作用としては、CYP2D6/3A4を強く阻害する薬剤との併用（抗真菌薬のイトラコナゾール、抗うつ薬のパロキセチンなど）でカルベジロール濃度上昇の可能性があります。またアミオダロンやシメチジン、リファンピシンなども血中濃度に影響し得るため注意が必要です。

注意点: カルベジロールの大きな特徴は血管拡張作用を併せ持つ点です。これにより心後負荷軽減に有利である反面、前述の通り低血圧には注意せねばなりません。とくに収縮期血圧が100mmHg未満程度の低血圧患者では初期用量を減らすか、あるいはビソプロロールなど他剤で代替することも検討します。また重症喘息や高度COPD患者にはカルベジロールは禁忌です。気管支のβ2受容体を遮断してしまうため気管支収縮を誘発し、喘息発作を惹起・増悪させるおそれがあります。軽症～中等度のCOPDであれば慎重投与可能な場合もありますが、少しでも喘鳴（ぜんめい）や呼吸困難の悪化が認められたら直ちに主治医に報告し指示を仰ぐよう、患者にも伝えてください。

カルベジロールでもう一つ留意すべきは糖代謝への影響です。他の非選択的β遮断薬と同様、カルベジロールはインスリン分泌やグリコーゲン分解を促す交感神経作用を遮断するため、低血糖時の代償反応（頻脈や振戦など）をマスクしやすくなります。その反面、カルベジロールは長期的には末梢のインスリン感受性を改善する可能性が報告されており、糖尿病患者で他のβ遮断薬に比べ血糖コントロール悪化を来しにくいとのデータもあります（例えばGEMINI試験ではカルベジロール投与群でHbA1cが悪化しないことが示されています）。とはいえ糖尿病患者での使用時は低血糖症状の察知遅れや血糖値変動に注意し、自己血糖測定を指導するなどのフォローが必要です。

最後に、カルベジロールを含むβ遮断薬全般に共通する注意点ですが、治療中止の際は決して急に中断しないことが鉄則です。カルベジロールの添付文書にも「投与中止は1～2週間かけて徐々に減量しながら行うこと。患者には医師の指示なく勝手に中止しないよう指導すること」と明記されています。急な中断はリバウンド現象（急激な交感神経亢進）を招き、狭心症悪化や重篤な血圧上昇、不整脈を誘発し得ます。したがって中止時は半量ずつ段階的に減量していくのが基本であり、患者にもこの点をよく説明しておきましょう。

以上、カルベジロールは作用機序が多彩で心不全治療に非常に有用な薬ですが、その分モニタリングすべきポイントも多い薬剤です。適切に導入・管理すれば患者のQOLと予後を飛躍的に向上させる力を持っています。

実臨床における使い分けのポイント

慢性心不全治療に使われるβ遮断薬3剤（メトプロロール徐放錠・ビソプロロール・カルベジロール）は、いずれも生命予後を改善しうる有効な薬剤です。それぞれ薬理学的特徴が異なるため、患者の状態や合併症に応じて使い分ける視点が求められます。以下に主な選択ポイントをまとめます。

血圧レベルによる選択：患者の血圧が低めで低血圧傾向が強い場合、カルベジロールは慎重です。カルベジロールはα1遮断による血管拡張で血圧を下げやすいため、もともと低血圧の患者では起立性低血圧やめまいを来しやすくなります。そのようなケースではビソプロロールやメトプロロール（β1選択的で血圧への影響が相対的に少ない）を優先する方が安全です。逆に高血圧を伴う心不全患者ではカルベジロールの降圧効果がプラスに働くため、有用な選択肢となります。
気道疾患の合併：喘息を持つ患者には原則として非選択的β遮断薬（カルベジロールなど）は禁忌です。気管支収縮を誘発し喘息発作を招くリスクが高いためで、コントロール良好な軽症喘息であっても慎重な判断が必要です。COPD（慢性閉塞性肺疾患）の場合、軽～中等症であれば選択的β1遮断薬（ビソプロロールやメトプロロール）を注意深く投与することが多いです。これらは気道β2受容体への作用が少ないため比較的安全とされますが、高用量では完全に安全とは言えません。COPD患者でも心不全の予後改善効果は享受させるべきとの考えから、実臨床では少量からビソプロロール等を開始し、肺機能に大きな影響が出ない範囲で漸増するケースもあります。投与中は呼吸状態悪化のサイン（息切れの増悪、喘鳴など）がないか患者とコミュニケーションを取りながら進めましょう。
心拍数・徐脈の程度：導入前の安静時心拍数も薬剤選択のポイントです。高度の徐脈（休止時50拍/分未満など）や高度房室ブロックがある患者はβ遮断薬自体が禁忌ないし慎重投与となります。軽度の徐脈傾向でペースメーカー非装着の場合、どのβ遮断薬でもさらに心拍数を下げる可能性があるため注意が必要です。特にビソプロロールやメトプロロールは心拍数低下作用が顕著なため、徐脈のある患者ではより少量から開始すべきでしょう。必要に応じて増量ステップを細かく調整し、心拍数が過度に低下しない範囲で慎重に維持します。ペースメーカー留置患者では徐脈の心配は軽減されるため、目標量まで積極的に増量しやすくなります。
糖尿病やメタボリック症候群：糖尿病を合併する心不全患者でもβ遮断薬は原則として使用すべきですが、カルベジロールは血糖代謝への悪影響が少ない点で有利な場合があります。カルベジロールはインスリン抵抗性の改善効果が示唆されており、他のβ遮断薬に比べ血糖コントロールを悪化させにくいとの報告があります。一方、選択的β1遮断薬（ビソプロロールやメトプロロール）は高用量でインスリン分泌抑制や糖新生抑制につながりやすく、僅かながらHbA1c上昇を招く可能性があります。ただし最も重要なのは低血糖症状をマスクするリスクであり、これはどのβ遮断薬でも共通です。したがって糖尿病患者では薬剤選択よりもむしろ血糖自己管理指導（低血糖時の対処など）や頻回の血糖モニタリングに力を入れる必要があります（詳細は後述）。
腎機能・肝機能障害：合併症として慢性腎不全がある場合、腎排泄型のビソプロロールは蓄積しやすいため注意します。重度腎障害患者ではカルベジロールやメトプロロール（いずれも肝代謝主体）を選択した方が用量調節が容易なケースもあります。逆に肝機能障害がある場合はカルベジロールやメトプロロールの代謝遅延に留意し、ビソプロロールの方が扱いやすいことがあります。例えば肝硬変を伴う患者では、比較的肝負担の少ないビソプロロールを少量から用い慎重に増量するといった対応が考えられます。いずれの場合も、中等度以上の臓器障害がある患者では通常より低用量から開始し、きめ細かな血行動態モニタリングのもとゆっくり増量するのが基本です。
重症度・症状の程度：NYHA IV度の高度心不全（安静時症状あり）では、カルベジロールがCOPERNICUS試験で有効性を示した実績があります。重症例では血圧維持や臓器還流の観点からβ遮断薬導入に慎重さが求められますが、むしろ適切に使えば顕著な生存率向上が期待できる層でもあります。カルベジロールは重症例でのエビデンスが最も豊富なため、十分な利尿と強心薬で安定化を図った上で入院管理下に導入する選択肢となります。一方、NYHA II度以下の軽症例（無症候性の収縮機能低下症例含む）では、ビソプロロールやメトプロロールも含めどの薬剤でも有益と考えられています。無症状のLVEF低下患者にもβ遮断薬は原則導入すべきであり、例えば心筋梗塞後の左室機能低下症例ではカルベジロール（CAPRICORN試験）やメトプロロール（MERIT-HF試験サブ解析）の有効性が示唆されています。要は症状の有無に関わらずHFrEFと診断された段階で、禁忌がなければβ遮断薬をできるだけ導入することが重要です。
服用回数・患者の嗜好：服薬アドヒアランス（遵守率）も薬剤選択に影響します。例えば1日1回服用で済むビソプロロールやメトプロロール徐放錠は、服用回数が少ない分、飲み忘れリスクが低い利点があります。忙しい患者や多剤併用で服用管理が難しい患者では、1日2回必要なカルベジロールより1回型の薬剤の方が継続しやすいかもしれません。反面、カルベジロールは低用量錠剤が揃っているため微調整がしやすく、きめ細かな増量計画を立てやすい利点もあります（ビソプロロールも0.625mg錠～5mg錠まで段階的に規格あり）。患者の希望や生活パターンも考慮しつつ、継続しやすいレジメンを選択することが大切です。

以上のように、3剤にはそれぞれ特性がありますが「どの薬剤が最も優れている」という明確な序列は付け難い状況です（COMET試験ではカルベジロールがメトプロロール徐放錠に比べ若干予後良好との結果も報告されましたが、一方で薬物動態の差もあり単純比較はできません）。現実には各国・各施設の慣例や処方経験により最初に選択される薬剤が異なるのが実情です。日本ではカルベジロール主体で長らく治療されてきた歴史がありますが、近年ビソプロロールも普及しつつあります。大切なのはいずれのβ遮断薬であっても患者ごとに調整しながら最大耐容量まで漸増し、長期にわたり継続していくことです。その点を踏まえ、次に薬剤師として知っておきたい服薬指導上の留意点を整理します。

服薬指導のポイント

慢性心不全の薬物療法では、患者さん自身に薬の重要性や正しい飲み方を理解してもらい、長期にわたって服用を継続してもらうことが不可欠です。β遮断薬は症状がない時期から投与される場合もあり、また導入時に一時的な体調変化が起こることもあるため、薬剤師として適切なフォローと指導を行いましょう。以下に服薬指導時の主なポイントを箇条書きします。

中断しないことの重要性: β遮断薬は症状が安定していても決して自己判断で中断しないよう強調してください。急に飲むのをやめると反動で交感神経が過剰に働き、狭心症発作の増悪や高血圧急伸、重篤な不整脈の発生につながる恐れがあります。何らかの理由で中止したい場合は必ず医師に相談し、指示のもと徐々に減量してから中止する必要があります。
漸増療法への理解: 心不全のβ遮断薬は最初はごく少量から開始し、体が慣れるに従って少しずつ量を増やす治療計画となっています。患者さんには「最初は赤ちゃんの薬のような微量から始めて、安全を確認しながら段々量を増やす」ことを説明し、医師の指示どおりに用法用量を順守するよう伝えます。調子が良いからと言って自己判断で勝手に増量したり、逆に一時的な副作用で勝手に減量・休薬したりしないよう注意喚起しましょう。
初期症状への対処: 導入初期や増量期に、一時的な副作用症状が現れることがあります。例えば「少しだるい」「脈が遅い気がする」「立ちくらみがする」といった症状です。これは薬が効いてきたサインでもあり、多くの場合数週間で体が慣れて軽減するとされています。患者さんには「飲み始めに多少のだるさやめまいが出るかもしれないが、普通は体が慣れます。むしろ長く続けると心臓の働きが楽になって元気になります」と説明し、不安を和らげます。ただし、症状が強い場合や悪化する場合は我慢せず医療者に連絡するように伝え、必要なら主治医と相談の上で増量スピード調整や対処を検討します。
低血圧・めまいへの注意: β遮断薬服用中は血圧が下がりすぎて立ちくらみが起こるケースがあります。特にカルベジロールでは起立性低血圧に注意が必要です。患者さんには「急に立ち上がらない」「立ちくらみがしたら座るか横になる」よう指導します。また入浴や脱水で血圧が下がりやすくなるため、長湯を避け水分補給に努めるなど生活上の工夫も伝えます。車の運転や高所作業等、危険を伴う行為はめまいが治まるまで控えるようアドバイスしてください。
心拍モニタリング: 徐脈傾向になるため、可能であれば脈拍の自己チェック方法を指導します。特にカルベジロールやビソプロロール増量中は安静時脈拍が50拍/分前後まで低下することもあります。「手首や首で脈を測ってみて、極端に遅い（50を下回る）ようなら受診を」と伝えると良いでしょう。ただし一般の患者さんには難しい場合もあるため、その際は体調変化（めまい、息切れの悪化、失神様症状など）に着目してもらいます。
体重・浮腫チェック: β遮断薬導入時には一時的に体液貯留が進み体重が増えることがあります。これは心拍出量低下による一過性の現象ですが、放置すると心不全増悪につながるため注意が必要です。患者さんには「毎日決まった時間に体重を測定し記録する」ことを勧め、2～3日で2kg以上の増加や足のむくみ悪化があれば早めに医療者へ連絡するよう指導します。利尿薬の調整など適切な対処が必要になる場合があります。
服用タイミングの指導: カルベジロールは食後すぐに服用するよう徹底します。「食後に飲むことで薬の効き方が穏やかになり、副作用が出にくくなります」と具体的に説明します。ビソプロロールやメトプロロール徐放錠は特に食事の影響は受けませんが、習慣づけのため毎日決まった時間に飲むようにさせます。例えば朝食後など日課に組み込むことで飲み忘れを防ぎます。万一飲み忘れた場合は、気付いた時点で主治医または薬剤師に相談するよう伝え、自己判断での倍量服用（飲み貯め）は絶対にしないよう注意します。
糖尿病患者への助言: 糖尿病を持つ患者さんには、β遮断薬で低血糖症状（動悸や手の震え）が隠れやすくなることを説明します。その上で、「いつもより低血糖に気付きにくくなるかもしれないので、普段以上に血糖自己測定をしっかり行う」「発汗、飢餓感、顔面蒼白など他の低血糖サインにも注意する」よう指導します。必要に応じて主治医に低血糖対策（インスリンや経口薬の調整）の相談を促します。また糖尿病患者では定期受診時にHbA1cなどもチェックされるため、薬剤師からも血糖管理状況をフォローし、場合によっては主治医への情報提供（フィードバック）を行うと良いでしょう。
他の薬との飲み合わせ: 併用薬についても確認が必要です。市販薬では鼻炎・咳止めのカフェインやエフェドリン含有薬は交感神経刺激作用があり、β遮断薬と拮抗する可能性があります。むやみに市販感冒薬などを自己判断で飲まないよう指導します。また処方薬ではカルシウム拮抗薬（ベラパミル等）や抗不整脈薬との重複で徐脈が悪化するケースがあるため、複数の医療機関を受診している患者には服薬情報の一本化（お薬手帳活用）を促し、重複処方や禁忌の組み合わせがないか常に確認するようにします。
症状悪化時の対応: 服用中に万一息切れの急激な悪化、めまいのひどい増悪、失神、胸痛など深刻な症状が出現した場合、すみやかに受診するよう患者に伝えておきます。重篤な徐脈や心不全増悪の兆候かもしれないためです。特に導入初期の患者には「念のため緊急連絡先（病院の時間外連絡先など）を確認しておく」よう勧め、安心感を与えます。基本的には適切に漸増すれば重篤な副作用はまれですが、患者が不安を抱えすぎないよう「何かあればすぐ相談できる」体制を示すことも服薬継続につながります。

以上の点を丁寧に指導し、患者さんが安心してβ遮断薬療法を継続できるよう支援することが薬剤師の重要な役割です。特に慢性心不全は長期戦の疾患であり、患者さんとの二人三脚の取り組みが欠かせません。薬剤師として専門知識をわかりやすく伝え、疑問や不安に寄り添うことで、治療アドヒアランスの向上と臨床転帰の改善に大きく貢献できるでしょう。

高齢者・併存症患者への使用上の工夫

最後に、高齢者や様々な併存症を持つ患者にβ遮断薬を使う際の工夫について触れます。高齢の心不全患者はしばしば虚弱性や複数の合併症を抱えており、薬物療法にも細やかな配慮が必要です。しかし前述の通り、β遮断薬の予後改善効果は高齢者でも十分に期待できるため、年齢のみで投与を敬遠すべきではありません。以下に留意点を整理します。

開始用量と増量ペースの調整: 高齢者では若年者よりも血圧低下や徐脈に対する代償能力が低く、副作用が出やすい傾向があります。したがって、より低初期用量から超慎重に開始し、増量間隔も通常より長めに設定します。例えばカルベジロール1.25mgでもやや多い印象がある虚弱高齢者では、半錠の0.625mgから始めることも現実的な選択肢です。増量は2週間ではなく4週間おきに行う、あるいは用量ステップをさらに細分化する（前述のビソプロロール0.9375mgなど）など、オーダーメイドの漸増計画を立てます。高齢患者は主治医の診察頻度も高めに設定されることが多いので、薬剤師もその都度副作用の有無を丁寧にヒアリングし、フィードバックするとよいでしょう。
血圧・脈拍以外の副作用サイン: 高齢者は認知機能低下等で自覚症状の表現が難しい場合があります。例えば極端な徐脈でも「特に症状はない」と答えることがあります。そのため、家族や介護者からの日常生活上の変化の情報も参考にします。「最近ぼんやりしていることが増えた」「食欲がない」「歩くのがふらつく」といったエピソードがあれば、β遮断薬による脳・全身への灌流低下の可能性も含め主治医に報告します。また体重測定や血圧測定が自分で難しい場合、訪問看護師や家族に協力してもらうよう促し、多職種チームで高齢患者を支える視点が重要です。
ポリファーマシーへの対処: 高齢患者ほど併用薬が多く、ポリファーマシーによる有害事象リスクが問題となります。β遮断薬との相互作用を起こしやすい薬剤（前述のCa拮抗薬や抗不整脈薬、糖尿病治療薬など）が重複していないか、薬剤師の立場で全処方をチェックします。不要な薬の整理（デプリスクリプション）が可能であれば主治医に提案することも、高齢者の副作用リスク軽減につながります。
ADL・生活背景の考慮: 高齢者ではADL（日常生活動作）やサポート状況も薬剤選択に影響します。例えば独居で服薬管理が難しい認知機能低下患者には、服用回数の少ないビソプロロールの方が継続しやすいかもしれません。逆に施設入所中で看護師管理下なら、カルベジロールの1日2回投与も問題なく実施できます。このように患者の生活環境に合わせて剤形・投与設計を工夫することも大切です。また視力が低下している高齢者には錠剤の識別が難しい場合もあります。色や形状で判別しやすいよう一包化する、朝夕でパックを分ける等の薬局側での配慮も有用です。
併存症別の工夫: 高齢者では心不全以外にも多様な併存症（腎不全・肝障害・貧血・認知症・起立性低血圧・前立腺肥大etc.）があります。例えば起立性低血圧が問題となるパーキンソン病患者では、カルベジロールよりも血圧影響の少ないビソプロロールを選択する、といった判断も必要でしょう。前立腺肥大による排尿障害がある患者では、カルベジロールのα1遮断で一時的に排尿が楽になる利点がある反面、降圧との兼ね合いを考慮します（必要に応じ排尿障害治療薬を併用）。抑うつ傾向のある患者で悪夢や抑うつの副作用が懸念される場合は、脂溶性が比較的低く中枢移行の少ないビソプロロールを使う、などの対応も考えられます。このように個々の併存症にアンテナを張り、必要なら主治医へ情報提供しつつ、最適なβ遮断薬選択と投与プランを一緒に模索していく姿勢が求められます。

以上、慢性心不全におけるβ遮断薬治療の意義と実践ポイントについて、歴史的背景から薬理作用、エビデンス、具体的な使い方、患者指導まで幅広く解説しました。かつて禁忌と恐れられたβ遮断薬が、今や心不全治療の「切り札」の一つとなっている事実は非常に示唆に富みます。薬剤師としても、その科学的根拠を理解し適切なフォローを行うことで、多くの患者さんの生命予後と生活の質(QOL)を支える一翼を担うことができます。心不全治療は日進月歩で発展していますが、β遮断薬療法はその中核として不動の地位を占め続けるでしょう。ぜひ本稿の内容を日々の実務に役立てていただき、チーム医療の中で薬剤師ならではの貢献を発揮していただければ幸いです。