日本における睡眠薬の歴史と最新オレキシン受容体拮抗薬「ボルノレキサント（ボルズィ錠）」の解説

日本における睡眠薬の歴史的変遷
新世代DORA「ボルノレキサント（ボルズィ錠）」の開発背景と薬理作用
臨床試験データから得られたエビデンス
同系統薬剤との比較と使い分け（スボレキサント・レンボレキサント・ダリドレキサント）
薬剤師の視点：調剤現場での実務上の注意点

日本における睡眠薬の歴史的変遷

バルビツール酸系の時代（1920～1950年代）: かつて睡眠薬と言えばバルビツール酸誘導体が主流でした。1903年に登場したバルビタール（ベロナール）に始まり、多くの不眠症患者がバルビツール酸系薬剤で救われました。しかしバルビツール酸系は安全域が狭く、使用に大きな問題がありました。具体的には、耐性・依存が速やかに形成され服用量が増えていく、過量服用で呼吸抑制による致死の危険、突然中止で**振戦せん妄（重篤な離脱症状）**をきたすなどです。実際、これらの薬は1950年代までは処方箋なしで入手可能でしたが、マリリン・モンローや芥川龍之介など多くの著名人がバルビツール酸系睡眠薬で自殺したこともあり、1956年にWHOが勧告を出して以降、処方箋なしでは購入できなくなりました。こうした背景から、安全性への要求が高まり、次の世代の睡眠薬へと移行していきます。

ベンゾジアゼピン系の登場（1960年代～2010年代）: 1960年代に画期的なベンゾジアゼピン系睡眠薬が登場すると、睡眠薬の主役は急速にバルビツール酸系から置き換わりました。ベンゾジアゼピン系はバルビツール酸系と同じくGABA_A受容体に作用して催眠効果を発揮しますが、致死的な過量服用のリスクが低く（単独過量では死亡は極めて稀）、安全域が広い点が画期的でした。また依存形成もバルビツール酸系より起こりにくいとされ（アルコールやニコチンより依存性は低い）、以後現在まで不眠症治療の中心的薬剤となっています。ただしベンゾジアゼピン系にも残る問題はあり、長期使用で依存が形成されうること、中止時に**反跳性不眠や退薬症候（不安・焦燥、振戦、発汗など）**が起こりうること、前向性健忘（服用後の一定時間の記憶障害）、筋弛緩作用によるふらつき・転倒リスク、高齢者での睡眠時無呼吸悪化、脱抑制や奇異反応（易怒性や興奮）等が報告されています。それでもバルビツール酸系に比べれば格段に安全性は向上し、現在でも症状に応じてベンゾジアゼピン系睡眠薬は適切に使用されています。

非ベンゾジアゼピン系・その他の新規作用薬（2000年代～）: 2000年代になると、ベンゾジアゼピンと同じ受容体複合体に作用しつつ構造の異なる非ベンゾジアゼピン系睡眠薬（いわゆるZ薬）が登場しました。代表例はゾルピデム（マイスリー）、ゾピクロン（アモバン）、エスゾピクロン（ルネスタ）で、これらはベンゾジアゼピン系と同様にGABA_A受容体に結合しますが、サブタイプのω1受容体（催眠作用に関与）への選択性が高く、ω2受容体（筋弛緩・抗不安作用に関与）への作用は弱いことが特徴です。そのため筋弛緩による転倒リスクが低減され、高齢者にも使いやすくなりました。またこれらZ薬は作用発現が速く作用時間が短めで、寝つきが悪い入眠障害の改善に適し、翌朝まで薬効が残りにくい点で従来薬よりメリットがあります。一方で、効果の持続時間が短い分、中途覚醒や早朝覚醒（途中で目が覚めてしまう症状）には十分でない場合もあり、患者の不眠タイプに応じた使い分けが重要です。

さらに2010年代には新しい作用機序を持つ睡眠薬が登場しました。一つはメラトニン受容体作動薬のラメルテオン（ロゼレム）で、概日時計を司る脳内受容体MT1/MT2に作用し、生理的な睡眠ホルモンであるメラトニンと同様の作用を示します。ラメルテオンは鎮静・筋弛緩作用がなく、離脱症状や記憶障害も生じないため、高齢者や認知症患者にも安全に使用できる画期的な薬剤でした。もう一つがオレキシン受容体拮抗薬という全く新しい機序の睡眠薬です。2014年に米国と日本でほぼ同時期に承認されたスボレキサント（商品名ベルソムラ）を皮切りに、レンボレキサント（デエビゴ、2019年承認）、ダリドレキサント（クービビック、2024年承認）と次々に登場しました。オレキシン受容体拮抗薬（Dual Orexin Receptor Antagonist: DORA）は脳内の覚醒維持物質「オレキシン」の働きをブロックすることで覚醒を抑制し、自然な眠りに導く薬です。GABA系のように脳全体を強制的に鎮静させるのではなく、覚醒システムだけを穏やかにオフにするため「より生理的な睡眠」に近いとされています。また筋弛緩作用がなく転倒リスクが低いこと、依存や耐性が生じにくいことも期待され、実際「効かなくて乱用されるケースはあっても、依存性目的での乱用はほとんど皆無」とまで言われるほど安全性が高いことが報告されています。こうして不眠症治療薬は時代とともに有効性と安全性のバランスが大きく進歩してきました。

新世代DORA「ボルノレキサント（ボルズィ錠）」の開発背景と薬理作用

国内開発の第四のDORA: ボルノレキサント（商品名ボルズィ錠）は、2025年11月に発売された日本発のオレキシン受容体拮抗薬です。大正製薬が創製し、Meiji Seikaファルマとの共同販売によって市場投入された本邦4番目のDORAで、不眠症を適応として同年8月25日に製造販売承認を取得しました。開発コードはTS-142で、日本国内で臨床試験が進められてきました。ボルノレキサント開発の大きな目標は、薬物動態特性の改善とされています。すなわち、従来のオレキシン拮抗薬に比べ脂溶性を低下させて体内滞留を短くし、消失半減期を短縮することを志向して開発された経緯があります。その結果、ボルノレキサントは**DORAで最も短い半減期（約2.5～3時間）**を持つ薬剤となりました。半減期が短いということは、薬効が比較的早く切れる反面、**投与翌日の持ち越し効果（翌朝まで薬が残って眠気やふらつきが続くこと）**が少ないことを意味します。これは不眠症治療薬における大きな課題の一つであり、ボルノレキサントの最大の特長と位置付けられます。

薬理作用と特徴: ボルノレキサントはデュアル（OX_1R及びOX_2R）オレキシン受容体拮抗薬です。オレキシンは脳内で覚醒を維持する神経ペプチドであり、その受容体を阻害することで**「覚醒し続けようとする力」を抑え、自然な眠気へと導く作用機序を持ちます。言い換えれば、脳の覚醒スイッチを穏やかに切り替えることで入眠を促す薬です。従来のベンゾジアゼピン系・非ベンゾ系（例えばマイスリー=ゾルピデム、ルネスタ=エスゾピクロン、レンドルミン=ブロチゾラム等）はGABA_A受容体に作用して脳活動を直接抑制し「強制的に眠らせる」イメージでしたが、オレキシン拮抗薬は覚醒システムのみを標的にするためより生理的な眠りに近いと説明されます。またその作用機序から、鎮静・筋弛緩作用がなく、依存や耐性が生じにくいことが期待されています。実際、開発段階の試験データでも反跳性不眠や離脱症状は認められず** 、長期使用に伴う耐性形成も示唆されませんでした。これは従来薬に比べ患者のQOLや安全性面で大きな利点です。

ボルノレキサントの薬物動態上の特徴として、吸収が速やかである点も挙げられます。最高血中濃度到達時間（Tmax）は約0.5時間と報告されており、服用後すみやかに効果が現れ始めると考えられます。このため就寝直前に服用する用法が適切とされています。また上述のように半減期が極めて短いため、一晩の睡眠期間中に薬物がほぼ消失することが期待されます。この性質により、翌朝の眠気やふらつきが最小限で済む可能性が高く、例えば早朝に仕事や運転等がある患者さんには恩恵が大きいと考えられます。実際、本剤の登場により「翌朝まで薬が残らない睡眠薬が欲しい」というニーズに応える新たな選択肢が提供されたと評価されています。

臨床試験データから得られたエビデンス

第III相試験の結果（有効性）: ボルノレキサントの有効性は国内第III相試験にて検証されています。主な試験は2つあり、まず検証的試験（301試験）では不眠症患者に対しボルノレキサント5 mg群、10 mg群、プラセボ群で2週間の二重盲検比較を行いました。主要評価項目とされた睡眠日誌による主観的入眠潜時（sSL）は、投与開始1週後から改善が認められ、投与2週時点でのベースラインからの変化量は5 mg群および10 mg群のいずれもプラセボ群より有意に短縮しました（p<0.001）。また重要な副次評価項目である主観的睡眠効率（sSE）も同様に両用量で有意な改善が示されています。さらに両用量群で日中機能の改善（日中の眠気や認知機能の指標）が認められた点は注目すべき所見です。一方、長期投与試験（302試験）では不眠症患者に対し5 mg群、10 mg群で26週間または52週間の長期投与を行い、有効性と安全性を検討しました。その結果、主観的睡眠指標（sSL, sSEに加え主観的総睡眠時間sTST、中途覚醒時間sWASO、覚醒回数sNAW）のすべてにおいて、5 mg群・10 mg群とも投与1～2週目から改善効果が現れ、52週目まで安定して持続しました。しかもその効果の大きさは10 mg群の方が5 mg群より大きいことが示され、用量反応関係が確認されています。日中の機能（眠気や認知機能）の長期的な改善も両群で認められ、睡眠の質向上が日中生活にも良い影響を及ぼすことが示唆されました。以上のように、ボルノレキサント5 mgおよび10 mgは入眠困難・睡眠維持困難の両方に有効であり、効果発現も早期かつ持続的であるというエビデンスが得られています。

第III相試験の結果（安全性）: 上記301試験において、副作用の発現率はプラセボ群2.0%、ボルノレキサント5 mg群5.1%、10 mg群6.6%で、薬剤群でやや高いものの重大な副作用や治療中止に至った有害事象は報告されませんでした。また治療終了後に懸念される反跳性不眠（薬の中止による不眠悪化）や離脱症状も認められていません。長期試験（302試験）でも死亡例や重篤な副作用は報告されておらず、52週という長期にわたり概ね良好な忍容性が示されました。10 mg群において副作用発現率が18.0%と5 mg群（10.3%）より高く、一部で動悸、めまい、悪心・倦怠感により中止となった例がありましたが、これらはいずれも回復しています。この結果から、通常用量は安全性に配慮してまず低用量の5 mgから開始し、症状に応じて必要なら10 mgまで増量するという設定になりました。特筆すべきは、長期投与後の中止時にも反跳性不眠や退薬症候が確認されなかった点で、前述のように依存形成リスクの低さを裏付けています。さらに前臨床試験では、ラットを用いた検証でボルノレキサントが協調運動機能に影響を及ぼさず（ふらつきなど運動失調を来さない）、単独投与で睡眠を誘導できることが示されています。また既存のGABA系睡眠薬との併用や切替においても睡眠誘導作用を示したとの報告があり、これは将来的にベンゾ系からのスムーズな切替療法への応用を示唆する興味深い知見です。以上のエビデンスから総合すると、ボルノレキサントは有効性と安全性のバランスが良好で、不眠症に対する新たな有用な治療選択肢となりうることが示されています。

添付文書・PMDA審査での評価: 添付文書上の効能効果は「不眠症」であり、入眠困難および睡眠維持困難の改善が認められています。また消失半減期が短いことから「投与翌日の持ち越し効果の懸念が少ないことが期待される」と明記されています。PMDAの審査過程でも、自動車運転など危険作業への影響に関する評価が行われました。健常成人および高齢者を対象にした自動車運転技能試験（TS142-207）では、ボルノレキサント10 mg・20 mg連日投与の影響をプラセボおよび陽性対照（ゾピクロン7.5 mg）と比較し、詳細な検証がなされています。審議会ではその結果の解釈や注意喚起の記載について議論があり、添付文書に明確な注意喚起を行うことが承認の前提条件とされました。具体的には「十分注意すれば運転しても良い」と誤解されないよう、服用中は自動車など危険機械の操作を控える旨を明確に周知することが求められています。添付文書の「重要な基本的注意」にも、服用後は直ちに就寝し、途中で起床して活動しないことや、翌朝までに十分な睡眠時間が確保できない場合は服用しないこと等が記載されています。このように、公的な情報から得られるエビデンスはすべて、ボルノレキサントの有効性を支持するとともに、安全な使用のための留意点を示しています。

同系統薬剤との比較と使い分け（スボレキサント・レンボレキサント・ダリドレキサント）

現在日本で利用可能なオレキシン受容体拮抗薬（DORA）は、スボレキサント（ベルソムラ）、レンボレキサント（デエビゴ）、ダリドレキサント（クービビック）、そしてボルノレキサント（ボルズィ）の4剤です。いずれも不眠症に有効ですが、薬物動態の違いや作用特性の微妙な差異から、患者の状態に応じた使い分けが可能です。以下に主な相違点を整理します。

スボレキサント（ベルソムラ）: 世界初のDORAであり、米国・日本で2014年に承認されました。作用機序はOX_1RとOX_2Rの両受容体遮断で、入眠障害と睡眠維持障害の双方に効果があります。薬物動態的にはTmax約1～3時間、消失半減期は約10時間と報告され、比較的標準的な持続時間を持ちます。成人では通常20 mg、高齢者では15 mgを就寝前に投与するのが標準的用法です。半減期10時間という持続により睡眠維持効果もしっかり期待できますが、一方で翌朝まで薬効が残存しやすいため、少なくとも7時間以上の睡眠時間を確保すること、翌日に眠気が残る場合は運転等を控えることが重要です。実際、ベルソムラ服用患者では翌朝の眠気や睡眠麻痺、悪夢などが報告された例もあり、添付文書でも注意喚起されています（オレキシン遮断による生理的類似症状と考えられます）。総じてベルソムラは効果と持続時間のバランスが取れた第一選択肢であり、入眠から維持までオールマイティに使いやすい一方、肝機能障害時や併用薬による代謝影響には注意が必要です（強いCYP3A阻害剤との併用禁止等、後述）。
レンボレキサント（デエビゴ）: 2020年に承認されたエーザイ社のDORAで、こちらもOX_1R/OX_2Rのデュアル遮断ですが、受容体サブタイプへの親和性に若干の特徴があります。他のDORAと比べOX_2受容体への阻害作用が特に強いとされ、これが睡眠維持効果に優れることに寄与している可能性があります。レンボレキサントの薬物動態で特筆されるのは、報告上の消失半減期が非常に長い点です。添付文書には最終消失半減期が50時間前後とのデータも示されていますが、実際の催眠作用持続時間に関与する初期消失相（α相）は約6時間程度と考えられています。臨床的には効果発現までやや時間がかかるものの（服用後1～1.5時間程度で効果発現）、作用の持続が長く早朝覚醒の改善に強みを持ちます。その反面、翌日に持ち越す眠気には十分な注意が必要です。通常は成人5 mg就寝前から開始し、必要に応じて10 mgまで増量可能ですが、高齢者では少量から慎重に投与されることが多いです（添付文書上は年齢での用量調節は不要とされていますが、臨床判断で配慮されます）。レンボレキサントは熟眠障害（眠りが浅い）や途中・早朝覚醒型の不眠に適しており、一晩中薬が働いて欲しいケースで有用ですが、その長い作用時間ゆえに日中までの持ち越しに注意し、特に高齢患者では転倒リスクや認知機能への影響をモニターする必要があります。
ダリドレキサント（クービビック）: 2022年に欧米で承認され、2024年に日本でも発売された比較的新しいDORAです。スイス・Idorsia社により創製され、日本では塩野義グループのネクセラファーマが展開しています。ダリドレキサントはOX_1RとOX_2Rの両方を阻害する点で基本機序は同じですが、その半減期は約8時間前後と報告され、作用持続は中間的な長さです。これはベルソムラよりやや短く、デエビゴよりかなり短いため、睡眠維持効果と翌朝の切れ味のバランスが取れた薬剤と評価されます。実際、「翌朝の持ち越し効果（眠気・ふらつき・頭重感など）が少ない」とされ、日中の活動性を維持したい患者にも向くと謳われています。加えて特徴的なのは、臨床試験において日中の機能評価（例えば仕事の能率や気分など）を改善したというエビデンスが示された点です。これは睡眠の質向上により日中の爽快感が増したことを示すもので、不眠症治療のゴールが単なる睡眠時間延長に留まらず日中機能の改善にあることを裏付けています。用法は就寝前25 mgが基本で、効果不十分な場合50 mgまで増量できます。半減期8時間という適度な長さから、入眠障害・中途覚醒どちらにも使いやすく、翌朝の残存効果も比較的少ないバランス型といえます。高齢者に対しても「従来の睡眠薬に比べふらつき・転倒リスクが低い可能性がある」とされ、実臨床でも適応が広がりつつあります。ただし、効果発現に時間がかかる場合がある（人によってはすぐ効かない）ことや、患者によっては十分な効果が得られない場合もある点は注意が必要です。
ボルノレキサント（ボルズィ）: 上記3剤に続いて登場した国内初のDORAであり、その最大の特徴は半減期が2.5～3時間と極めて短いことです。効果発現も比較的速く（Tmax約0.5～1時間以内）、入眠障害タイプの不眠に特に有用と考えられます。短時間で代謝消失するため翌朝の眠気・ふらつきのリスクはDORA中で最も低いとされており、早朝から活動しなければならない患者に適した選択肢です。一方で、その短い作用時間ゆえに睡眠維持効果の持続は他剤より短い可能性があります。例えば長い睡眠時間を必要とする方や、夜間後半によく目覚めてしまうような場合、ボルズィ単剤では明け方に薬効が切れて目覚めてしまう可能性も考慮しなければなりません（実際の臨床試験では主観的な睡眠維持指標も改善しており、大半の不眠症には対応可能と思われますが、特に睡眠維持困難が主症状の場合は他のDORAが適する可能性があると指摘されています）。したがって、ボルノレキサントは主に「寝つけない」タイプの不眠にまず使い、途中覚醒が強い場合は効果を見ながら検討する、といった使い分けが考えられます。用量的には通常5 mgから開始し、必要なら10 mgまで増量可能です。2.5 mgという低用量錠も用意されており、これは後述するように他剤との相互作用時や肝機能低下時などに用います。以上からボルノレキサントは、「できるだけ翌日に持ち越さない睡眠薬」が必要なケースで最も有用であり、患者のライフスタイル（例：朝早く運転・仕事がある等）に合わせて選択されるべき薬剤と言えます。

以上4剤はいずれもオレキシン受容体拮抗薬として共通の利点（非GABA作用ゆえの筋弛緩作用の無さ、依存形成の少なさ、比較的自然な睡眠への近さ）を持っています。しかし、上述のように半減期（作用時間）の違いがあるため、患者ごとの不眠症状に応じた選択が重要です。「寝付きが悪い」場合は即効性が高く残効の少ないボルズィ、「途中や早朝に目が覚めてしまう」場合は持続時間の長いデエビゴ、両方ある程度カバーしたい場合はベルソムラやクービビック、といった形で特徴を活かした使い分けが可能です。また併存疾患や併用薬の状況によっても選択は変わりえます。例えば肝機能がかなり低下した患者にはレンボレキサントやスボレキサントは注意（重度肝障害では禁忌）ですが、軽度～中等度であれば減量条件での使用が可能です。ボルノレキサントも重度肝障害（Child-Pugh分類C）は禁忌ですが、中等度（Child-Pugh B）までであれば2.5 mgへの減量条件で投与できます。薬物動態の面では4剤全てCYP3Aで代謝されるため、併用薬の相互作用にも共通点があります（後述）。このように、DORA同士にも微妙な違いがあるものの、総じていずれも有用性と安全性が高く、患者ごとに最適な一剤を選択しやすい時代になったと言えます。

薬剤師の視点：調剤現場での実務上の注意点

最後に、薬剤師としてボルノレキサント（ボルズィ錠）を取り扱う上で知っておくべき実務上のポイントを整理します。薬機法等に抵触しない範囲で、添付文書やインタビューフォームに基づく正確な情報を以下にまとめます。

用法・用量に関するポイント

基本用法用量: 通常、成人には1日1回5 mgを就寝直前に経口投与します。効果が不十分な場合には症状に応じて増量できますが、1日1回10 mgを超えないこととされています。これは第III相試験で5 mgと10 mgが有効性を示し、安全性も許容された結果に基づき設定されたものです。5 mgで効果があればそれ以上増やさないことが望ましく、必要以上の増量は避ける原則です。
服用タイミング: 就寝直前（寝る直前のタイミング）に服用します。ボルノレキサントは吸収が速くTmax0.5時間程度で効き始めるため、服用後すぐに寝床に入るよう指導します。もし服用後に長く起きて活動すると、薬が効いているのに無理に起きている状態となり転倒など危険です。また、食事の影響で効果発現が遅れる可能性があるため、就寝直前に食事をとった直後の服用は避けるよう注意します。添付文書にも「食事と同時または食直後の服用は避けること」と明記されています。できれば就寝前の1～2時間は軽食も含め摂らない方が望ましいでしょう。
途中覚醒時の追加服用禁止: 服用後はそのまま朝まで連続した睡眠時間を確保することが大前提です。他の睡眠薬全般にも言えることですが、夜中に目が覚めたからといって追加で服用しないよう指導します。特にボルノレキサントは短時間型とはいえ、最低でも6～7時間程度の睡眠時間を確保できるタイミングで服用しないと、起床時に血中濃度が残存し日中眠気につながる恐れがあります。添付文書上も「服用して就寝した後、睡眠途中で一時的に起床して活動する可能性があるときは服用させないこと」とされています。これは例えば夜間に介護が必要な家族がいるなど、夜中に起きる可能性が高い人には本剤を使わない方が安全であることを意味します。

特定患者（高齢者・肝機能障害等）への注意

高齢者への投与: インタビューフォームによれば、臨床試験において年齢や性別による有効性・安全性の大きな差は認められず、年齢だけを理由に用量調節は不要とされています。しかし一般論として、高齢者では薬物感受性が高まり副作用リスクも上がるため、より低用量から開始し慎重に増量する配慮が現場では求められます。実臨床でも高齢患者には主治医の判断で2.5 mgから開始するケースが考えられます（添付文書上公式の推奨ではありませんが）。また高齢者は夜間のトイレ起床や転倒リスクが高いため、服用後はできるだけ起き出さなくて済むような環境整備（就寝前にトイレを済ませ、必要ならベッド近くにポータブルトイレ設置等）についても薬剤師からアドバイスすると良いでしょう。ボルノレキサント自体は筋弛緩作用がなくベンゾ系ほどふらつきを誘発しにくいと期待されますが、それでも夜間の急な起立はめまいや失調を招きかねません。転倒防止の観点からも、高齢者には特に慎重なモニタリングと指導が必要です。
肝機能障害時の投与: 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者には禁忌と定められています。一方、**中等度（Child-Pugh B）**の場合は使用できますが、用量を1日2.5 mgに減量することが厳守されています。これは中等度肝障害患者では本剤の代謝が遅れ、血中濃度が健常時の約2～3倍に上昇することが予測されたためです。実際、第III相長期試験でも中等度肝障害患者2例にボルノレキサント2.5 mgで併用投与したところ、安全性に問題は認められなかったとの報告があります。軽度肝障害（Child-Pugh A）であれば通常用量で概ね問題ないと考えられますが、それでも肝代謝型薬剤である以上、肝機能指標のモニタリングは怠らないようにします。
腎機能低下時: 添付文書上、腎機能障害に関する特別な用量調節の指示はありません（腎排泄型ではなく主に肝代謝・胆汁排泄と推測される）が、末期腎不全など透析患者ではデータが乏しいため慎重投与となります。腎機能低下よりも肝機能の方が本剤のクリアランスに影響しやすいため、基本的には肝機能に着目しますが、全身状態の悪い患者では開始用量を低めにするなど慎重に扱います。

併用禁忌・併用注意薬

強いCYP3A阻害薬との併用禁忌: ボルノレキサントは主に肝臓のCYP3Aで代謝されるため、この酵素を強力に阻害する薬剤は本剤の血中濃度を著明に高め、過度の鎮静を引き起こす恐れがあります。そのためイトラコナゾールなどの強力なCYP3A阻害薬との併用は禁忌と定められています（添付文書「併用禁忌」に記載）。おそらくリトナビルやクラリスロマイシン、ボリコナゾール等の強力な阻害薬も同様に禁忌リストに含まれると考えられます。これらの薬を服用中の患者にはボルノレキサントは処方できないので、薬歴確認時に見逃さないよう注意が必要です。
中程度のCYP3A阻害薬との併用: フルコナゾール、エリスロマイシン、ベラパミルなど中程度のCYP3A阻害作用を持つ薬剤を併用する場合は、ボルノレキサントの用量を1日1回2.5 mgに減量して使用します。薬物動態シミュレーションによると、例えばフルコナゾールとの併用でボルノレキサントのC_maxが1.75倍、AUCが3.04倍に上昇する予測が示されています。この程度の上昇であれば2.5 mgに減量すれば適切に対応できるという判断です。一方、グレープフルーツジュースもCYP3Aを阻害する可能性があるため、大量かつ慢性的な摂取は避けるよう指導したほうが無難です（添付文書で明確に禁忌とはされていませんが注意喚起はされています）。
CYP3A誘導薬との併用注意: 逆にリファンプシン、カルバマゼピン、フェニトインなどCYP3Aを誘導する薬剤は、本剤の血中濃度を低下させ効果減弱の恐れがあります（併用注意に該当）。この場合、明確な推奨事項はありませんが、臨床的に効果不十分が疑われる場合は他の不眠症治療薬への変更も検討します。CYP3A誘導作用を持つ**セントジョーンズワート（健康食品）**も同様に注意が必要です。
他の中枢神経抑制剤との併用: 他の睡眠薬（ベンゾジアゼピン系や他のオレキシン拮抗薬）との併用は安全性・有効性が確立されておらず、基本的に避けるべきです。併用により相加的な鎮静が生じ、予測不能な過鎮静や呼吸抑制につながる恐れがあります。またアルコールも中枢抑制作用を増強しますから、服用中の飲酒は控えるよう患者に説明します。どうしても段階的な薬剤切替のため短期間併用する場合などは、厳重に経過を観察します。
その他注意すべき薬剤: ボルノレキサントはP糖タンパク質（P-gp）の基質でもあるため、P-gp阻害薬・誘導薬も理論的には影響します。ただし主要な代謝経路ではないようで添付文書に具体的記載はありませんが、例えばシクロスポリン(P-gp阻害)などを併用する場合は一応留意します。また、本剤は習慣性医薬品に指定されており（処方箋医薬品、注意-習慣性あり）、処方日数制限等は現状ありませんが、漫然と長期処方しないよう診療側と連携することも薬剤師の役割です。

副作用と安全対策（転倒・せん妄への配慮など）

主な副作用と対処: 臨床試験で比較的頻度が高かった副作用は傾眠（眠気）です。日中まで眠気が残るケースは少ないと期待されますが、特に高齢者や体重の軽い人では日中もぼんやりする可能性があります。患者には翌朝の状態を確認し、眠気が強いようなら医師に相談してもらうよう伝えます。また少数ながらめまいや疲労感、頭痛、悪夢などが報告される可能性もあります。他のオレキシン拮抗薬では稀に睡眠麻痺（いわゆる金縛り）や生々しい夢を見るといった訴えがあり、オレキシン経路を阻害する作用に伴う一過性の現象と考えられます。こうした症状が出た場合も慌てず経過を見るよう説明し、頻発するようなら医師へ情報提供してください。せん妄に関しては、ボルノレキサント自体には抗コリン作用やGABA系の抑制による健忘作用がないためベンゾ系ほど誘発しにくいと考えられます。しかし高度に高齢な患者や認知機能低下がある患者では、たとえ軽度の夜間せん妄であっても転倒など重大事故につながりかねません。夜間の見守り体制を家族にお願いする、必要最低限の照明を確保する等の環境調整も助言します。
転倒リスクへの配慮: 前述の通り、本剤自体には筋力低下を招く作用はありません。しかし夜間にトイレに急いで起きた際など、眠気が残った状態では転倒の危険があります。特に高齢者では夜間頻尿も多いため、服薬後はなるべく起きなくても良い環境作り（例：就寝前の排尿の励行、ベッド周囲に障害物を置かない、足元照明の設置）を指導します。必要に応じ家族にも協力を仰ぎましょう。また、起床時は急に立ち上がらず、しばらく座ってから立つよう指導します。これは睡眠薬全般で重要なポイントです。
翌日の活動への影響: 患者には初回調剤時に**「翌朝の寝起きの様子」を確認するよう伝えます。十分な睡眠時間を取ったにもかかわらず朝に強い眠気やふらつき**がある場合、自動車の運転や機械操作は絶対にしないよう厳重に注意します。特に服用初期には体が薬に慣れていないため影響が出やすい可能性があります。職業運転手などの場合は医師と相談し、休暇取得や服用時間の調整など検討してもらう必要もあります。添付文書上も「少なくとも服用翌朝までは自動車等の危険機械の操作に十分注意」とありますが、前述の審議会指摘のように「十分注意すれば運転しても良い」という意味ではなく、リスクがある以上基本的に避けるべきとの趣旨を患者が正しく理解するよう、薬剤師も説明に努めます。
その他: ボルノレキサントは味覚異常や食欲増加などの副作用報告は今のところほとんどありません。また長期使用による依存については、52週試験でも中止時に離脱症状がなかったことから、ベンゾ系のような深刻な依存形成は考えにくいです。ただし習慣性医薬品である以上、漫然とした連用は避け、定期的に減量や休薬の検討をするよう医師に提案することも大切です。不眠症治療は睡眠衛生の指導や生活習慣の見直しが基本であり、薬剤師も服薬指導の中で睡眠日誌の活用や生活リズム改善のアドバイスを行うことで、患者の薬物依存を防ぎつつ適切な治療に貢献できます。

以上、ボルノレキサント（ボルズィ錠）を中心に日本の睡眠薬の歴史から最新動向まで概説しました。不眠症治療は日進月歩で進歩しており、新しい作用機序の薬剤によって安全性と有効性の両立が少しずつ実現しつつあります。薬剤師として最新のエビデンスを把握し、適切な薬物療法の選択と患者指導に活かすことが求められます。ボルノレキサントはその画期的な特性から多くの患者に恩恵をもたらす可能性がありますが、一方で新薬ゆえの注意点もあります。本記事の内容が調剤現場での適正使用の一助になれば幸いです。引き続き薬機法等を順守しつつ、科学的根拠に基づいた不眠症治療のサポートに努めていきましょう。