エゼチミブ ― “スタチンだけでは足りなかった時代”の答え　「脂質治療の次なる一手」を示した薬の歴史と進化

「スタチンの壁」にぶつかった医療現場

1990年代から2000年代。
**スタチンは脂質異常症治療の“革命薬”**と称され、LDLコレステロール（LDL-C）を劇的に低下させました。
心筋梗塞や脳梗塞などの心血管イベントのリスクも、スタチン導入以降、大幅に減少しています。

しかし、現場の医師たちが気づいたのは**「それでもまだ残るリスク」でした。
スタチン単剤で治療しても、冠動脈イベントの一定割合は依然として発生していたのです。
この現象は残余リスク（residual cardiovascular risk）**と呼ばれました。

「もっと下げたい。だが、副作用を考えれば限界もある」
――このジレンマが、医療者たちを悩ませていました。

この時、研究者たちは脂質代謝のもう一つの経路に着目します。

スタチンが標的とするのは体内でのコレステロール産生（主に肝臓）。
しかし、実際には体外から腸を通じて吸収されるコレステロールも、血中コレステロールに大きく寄与しています。

「産生を抑えるだけでなく、吸収もブロックすればさらに効果的ではないか？」

こうして探求が始まりました。

1990年代後半、NPC1L1（Niemann-Pick C1-Like 1）という分子が発見されます。
このたんぱく質は小腸の腸管上皮に存在し、コレステロール吸収を仲介することが判明。

NPC1L1＝腸でのコレステロール吸収の“ゲートキーパー”

このターゲットを阻害すれば、食事由来や胆汁再吸収由来のコレステロール吸収を大幅に減らせる理論的可能性が示されました。

2002年、米国FDA承認
2007年、日本で承認（ゼチーア）

エゼチミブ（ezetimibe）は、NPC1L1を特異的に阻害する初の薬剤として登場します。

従来、新薬は単剤治療を前提に開発されていました。
しかしエゼチミブは違います。
**「スタチン治療では抑えきれない残余リスクに立ち向かう薬」**として、スタチンとの併用使用が前提とされたのです。

発売当初の市場反応は賛否両論。
「コレステロール吸収を阻害しても、本当にイベントを減らせるのか？」
「数字を下げても、アウトカムにはつながらないのでは？」

医療界は、新たな“併用薬戦略”に半信半疑でした。

IMPROVE-IT試験（2015年、NEJM発表）
対象：急性冠症候群（ACS）既往の高リスク患者
比較：シンバスタチン単剤 vs シンバスタチン＋エゼチミブ併用

「数字を下げてもアウトカムは改善しない」という懐疑論に、明確な反証を示した歴史的試験。

さらに重要だったのは、スタチン以外のLDL-C低下薬として初めてアウトカム改善効果を証明した点です。

この成功が、その後のPCSK9阻害薬やインクリシランなど次世代薬の開発にも道を拓きました。

現在、**スタチン＋エゼチミブの固定用量配合剤（FDC）**が主流になっています。

アトーゼット（アトルバスタチン＋エゼチミブ）
ビラゼット（ピタバスタチン＋エゼチミブ） など。

そして2020年代のガイドラインでは、高リスク患者にはスタチン単剤ではなく、エゼチミブやPCSK9阻害薬との併用が推奨されるようになりました。

エゼチミブは、もはや「スタチンで不足する場合の補助薬」ではありません。
心血管リスク管理の必須コンポーネントとなっているのです。

エゼチミブの物語は、単なる数字を下げる薬の話ではありません。

そして今、吸収阻害という独自の作用機序は、新たな世代の薬剤開発（bempedoic acidやNPC1L1阻害の次世代薬）にも影響を与えています。

「スタチン以外に、選択肢はない」――その常識を打ち破った薬、それがエゼチミブだったのです。