PCSK9阻害薬 ― LDL-C“下げすぎ”時代の幕開け　「スタチン時代の限界を超えた、新しい治療戦略の誕生」

「これ以上は下げられない」という常識
PCSK9 ― 見逃されていた“コレステロール制御の番人”
1. PCSK9の役割
「遺伝子から薬へ」 ― 史上最速クラスの開発ストーリー
FOURIER試験とODYSSEY OUTCOMES ― 臨床アウトカムへの挑戦
1. FOURIER試験（2017年）
2. ODYSSEY OUTCOMES（2018年）
現在の立ち位置 ―「極高リスク患者の第三の選択肢」
1. FDC（固定用量配合剤）にはない課題
「LDL-C治療の目標」は変わった
歴史的意義 ― LDL-C治療の新章を開いた抗体薬

「これ以上は下げられない」という常識

1990年代から2000年代。
スタチンは、脂質異常症治療の革命的存在でした。
ロスバスタチンやアトルバスタチンといった高強度スタチンにより、LDLコレステロール（LDL-C）を大幅に低下させることが可能になりました。

心筋梗塞、脳梗塞などの動脈硬化性心血管イベントは明らかに減少。
「下げれば下げるほど心血管イベントが減る」というdose-response関係が確認され、治療目標はどんどん厳格化されていきました。

しかし――
やがて医療者たちは限界に直面します。

「これ以上、どうやって下げる？」
「スタチン最大用量＋エゼチミブでもイベントはゼロにはならない」

副作用の問題もあり、**“これが限界”**という空気が現場には漂い始めていました。

PCSK9 ― 見逃されていた“コレステロール制御の番人”

そんな時、研究者たちは思いがけない分子に注目します。
それが――PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）。

2003年、フランスの研究チームが、家族性高コレステロール血症（FH）患者の遺伝子解析を行った際、PCSK9変異がLDL-C上昇と関連することを発見します。

さらにその後、PCSK9活性が低い人々ではLDL-Cが低く、心血管イベントも少ないことがわかります。

PCSK9の役割

**LDL受容体（LDLR）**を分解・減少させる
LDLRが減れば血中LDL-Cが上昇する
PCSK9活性を抑えれば、LDLRは保持され、LDL-Cは低下する

スタチンは肝臓のLDLRを増やすことでLDL-Cを下げますが、PCSK9の働きはその逆。
まさに**「悪役」**といえる分子でした。

「遺伝子から薬へ」 ― 史上最速クラスの開発ストーリー

通常、新しい作用機序の薬は分子生物学的発見から上市まで10〜20年かかります。
しかし、PCSK9阻害薬の開発は異例のスピードでした。

2003年：PCSK9遺伝子変異の発見
2006年：抗PCSK9抗体によるLDL-C低下効果が動物実験で証明
2015年：エボロクマブ（レパーサ）・アリロクマブ（プラルエント）米FDA承認
2016年：日本でも販売開始

PCSK9という分子は、人間の遺伝子が「この標的を抑えれば心血管リスクが下がる」と教えてくれた存在でした。
通常、新しい薬の開発では「本当にこの標的が効くのか？」という疑問を確かめるために、長い時間と試験が必要です。
しかしPCSK9では、すでに遺伝子レベルの証拠があったため、「この標的は間違いない」という確信をもって開発がスタートできました。
この**人間の遺伝子が裏付けた“正解ルート”**だからこそ、例外的な速さで治療薬が誕生したのです。