ホルモンを制御するという革命　ACE阻害薬とARBが高血圧治療を変えた日

高血圧治療は、ついに“見えない司令塔”へ手を伸ばした

高血圧治療の歴史をたどると、最初は体液を動かす時代がありました。水を抜く。次に、交感神経の興奮を抑える時代が来ました。さらに、血管そのものを広げるという発想が加わります。ここまででも十分に革命的です。けれど医療は、もう一段深い場所へ進みました。血圧を上げているのは、水か、神経か、血管か。それだけではない。体の内側には、腎臓、血管、副腎をまたいで血圧を調整する“見えない司令塔”がいる。その司令塔こそ、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系、いわゆるRAASです。ACE阻害薬とARBの物語は、高血圧治療がこのホルモン制御系を本格的に標的にし始めた瞬間の物語です。 

この転換が面白いのは、血圧の数字を下げるだけの話では終わらなかったことです。RAASは血管を収縮させ、アルドステロン分泌を促し、体液貯留を後押しし、心臓や腎臓のリモデリングにも関わります。つまりこの系を抑えるということは、単に血圧計の値をきれいにするだけではなく、臓器障害の背景にあるドライバーに踏み込むことを意味します。高血圧治療が「どの数字まで下げるか」から「どの病態をどこで断ち切るか」へ進んだ。その象徴がACE阻害薬とARBでした。 

すべては蛇の毒から始まった

ACE阻害薬の歴史は、かなり劇的です。出発点のひとつは、ブラジルのヤララカというクサリヘビの毒でした。そこに含まれるペプチドが、ブラジキニンを増強し、アンジオテンシン変換酵素に関わる作用を持つことが見えてきた。その後の研究で、ACEを阻害すればアンジオテンシンIIの産生を抑えられ、血圧制御に大きな影響を与えられるとわかっていきます。この流れを経て、構造に基づいて設計された最初の経口ACE阻害薬がカプトプリルでした。カプトプリルは1981年に米国で承認された最初のACE阻害薬であり、構造ベース創薬の代表例としても知られています。 

ここがヤクマニ的にはかなりワクワクするところです。ACE阻害薬は、偶然見つかっただけの薬ではありません。病態生理を追いかけ、標的酵素を定め、そこに合う分子を設計するという、いまでこそ当たり前に見える創薬の王道を、かなり早い段階で体現した薬です。つまりACE阻害薬の登場は、単なる新薬の誕生ではなく、「高血圧をホルモン制御の病気として攻略する」という新しい医学の始まりでもありました。 

ACE阻害薬は何を変えたのか

ACE阻害薬は、アンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換を抑えます。アンジオテンシンIIは強力な血管収縮作用を持ち、アルドステロン分泌を促し、Naと水の再吸収を後押しします。そこを止めれば、血管はゆるみ、体液過剰の方向にもブレーキがかかる。しかもACEはブラジキニン分解にも関わるため、ACE阻害薬ではブラジキニンが増えやすく、それが血管拡張に寄与する一方で、咳の副作用にもつながります。この“よく効く仕組みと副作用が同じ線上にある”感じが、ACE阻害薬らしさです。 

この機序の意味は、高血圧の見え方そのものを変えました。利尿薬は水を動かし、β遮断薬は神経を抑え、Ca拮抗薬は血管平滑筋に触れました。しかしACE阻害薬は、その一段上流にある調節系を狙いました。しかもこの調節系は、高血圧だけでなく、心不全、心筋梗塞後、糖尿病性腎症、蛋白尿を伴う腎障害とも深くつながっています。だからACE阻害薬は、降圧薬というより、循環器と腎臓をまたぐ“病態修飾薬”のような顔を持つようになります。ここが、それまでの降圧薬と決定的に違うところでした。 

けれど、ACE阻害薬には“惜しいところ”があった

ACE阻害薬の価値は非常に大きい一方で、臨床現場では使いにくさもありました。代表的なのは空咳です。ACE阻害薬による咳は比較的よく知られた副作用で、ブラジキニンなどの蓄積が関与すると考えられています。さらに、血管浮腫、高K血症、腎機能悪化への注意も必要でした。もちろん、これらはACE阻害薬の価値を否定するものではありません。むしろ、病態の深いところを触っているからこそ起きる“代償”のような副作用でもあります。ですが実地では、この咳が服薬継続を難しくすることが少なくありませんでした。 

ここで次の時代の薬が必要になります。RAASは抑えたい。でもACEは触りたくない。アンジオテンシンIIの作用だけ、もっと選択的に止められないか。そうして登場したのがARBです。ARBはAT1受容体を選択的に遮断し、アンジオテンシンIIの主要な有害作用を抑えます。ACEそのものを阻害しないため、ブラジキニン蓄積は起こりにくく、ACE阻害薬に比べると咳や血管浮腫の問題が少ない方向に働きます。ACE阻害薬が切り開いたホルモン制御の時代を、より使いやすい形で広げた薬。それがARBでした。 

ARBは“ACE阻害薬の代わり”では終わらなかった

ARBの価値を単に「咳が少ない代替薬」とだけ捉えるのは、少しもったいないです。確かに臨床の入口では、ACE阻害薬で咳が出たからARBへ、という流れは非常にわかりやすい。けれど歴史的には、ARBはそれだけの薬ではありませんでした。ロサルタンをはじめとするARBは、RAAS抑制をより選択的に、より忍容性よく実装することで、高血圧治療の中心に食い込んでいきます。そしてその後、テルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、オルメサルタンなどが広がり、ARBというクラス全体が日本の降圧治療で強い存在感を持つようになりました。 

この背景には、病態との相性があります。高血圧患者の中には、糖尿病、CKD、蛋白尿、心不全、心筋梗塞後といった、RAAS抑制の意味がより大きい群が少なくありません。そうした患者では、単に血圧を下げる以上の文脈でACE阻害薬やARBが選ばれます。RAASを抑えることが、血圧管理と臓器保護の接点になっているからです。ARBはその文脈に、忍容性の高さという臨床的な強みを足していきました。 

臨床試験が“ホルモンを抑える意味”を現実のものにした

ACE阻害薬の価値を決定づけた試験として、HOPEは外せません。HOPE試験では、左室機能低下や心不全が明らかでない高リスク患者において、ラミプリルが心血管死、心筋梗塞、脳卒中からなる主要複合エンドポイントを有意に減らしました。ここで見えてきたのは、「ACE阻害薬は単に血圧を下げる薬」ではなく、「心血管イベントを減らすことを期待して使う薬」だということです。高血圧治療の価値基準が、数字からアウトカムへ移る流れの中で、ACE阻害薬は非常に強い追い風を受けました。 

脳卒中再発予防の文脈ではPROGRESSも重要です。この試験では、ペリンドプリルを基軸とした治療、特にインダパミド併用群で、血圧低下とともに脳卒中再発リスクの低下が示されました。ここが興味深いのは、ACE阻害薬単独の話ではなく、RAAS抑制と利尿薬の組み合わせが臓器保護へつながるという構図が見えてくるところです。高血圧治療の歴史は、単剤の優劣だけではなく、どういう思想の組み合わせがイベントを減らすか、という視点へ進んでいきました。 

ARB側で象徴的なのはLIFEです。左室肥大を伴う高血圧患者において、ロサルタンベース治療はアテノロールベース治療と比べて、同程度の降圧にもかかわらず脳卒中リスクをより抑えました。これはARBが「ただ使いやすいだけの薬」ではなく、アウトカムの面でも十分に主役を張れることを印象づけた試験です。さらにONTARGETでは、テルミサルタンがラミプリルに対して非劣性で、忍容性の面で有利な部分が示されました。一方で、ACE阻害薬とARBの併用は利益を上乗せせず、有害事象を増やす方向が見え、二重RAAS遮断への期待にはブレーキがかかりました。 

ガイドラインの中で、ACE阻害薬とARBはどう位置づけられているのか

現在の高血圧治療ガイドラインでは、RAAS阻害薬は依然として中心的です。2024年ESC高血圧ガイドラインでは、ACE阻害薬またはARB、ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬、サイアザイド系またはサイアザイド様利尿薬が第一選択の主要クラスとして位置づけられています。しかも単剤で様子を見る時代から、早期の併用療法を前提とした時代へ移っており、推奨される組み合わせの中核にACE阻害薬またはARBが置かれています。一方で、ACE阻害薬とARBの併用は推奨されていません。ここには、ONTARGET以後の学びがしっかり反映されています。 

日本でもRA系阻害薬は重要なクラスとして扱われてきました。少なくともJSH2019では、糖尿病合併高血圧で微量アルブミン尿または蛋白尿がある場合、ARBまたはACE阻害薬が第一選択として位置づけられています。蛋白尿がない糖尿病でも、RA系阻害薬は長時間作用型Ca拮抗薬やサイアザイド系利尿薬と並ぶ主要選択肢です。つまり日本の臨床でも、ACE阻害薬とARBは“降圧薬の一つ”というより、合併症と臓器障害を見据えて選ぶべき基本薬の一角として使われてきたわけです。 

ACE阻害薬とARBの違いを、若手薬剤師はどう語ればいいか

実務では、まず「RAASを抑える薬」という共通項を押さえることが大切です。そのうえで、ACE阻害薬はACEを阻害してアンジオテンシンII産生を減らし、ブラジキニン分解も抑える。ARBはAT1受容体を遮断してアンジオテンシンIIの主要作用を止める。だから、ACE阻害薬では咳や血管浮腫に注意し、ARBではそこが比較的少ない。こう整理できると、クラスの違いが一気に見やすくなります。単に「ACE阻害薬かARBか」で覚えるのではなく、「どこを触るから、何が起きるのか」で覚えることが重要です。 

もうひとつ大事なのは、どちらも高K血症や腎機能変化に注意が必要だということです。RAAS抑制薬は、腎機能が悪いから使えない薬ではなく、腎機能を見ながら使うべき薬です。開始後や増量後のCr、eGFR、K、脱水、NSAIDs併用、利尿薬併用、感染時の体調変化などを丁寧に追う必要があります。ここを見ずに「蛋白尿があるから良い薬です」で止まると、実務としては半分です。逆にここまで語れれば、ACE阻害薬とARBはかなり“実践で使える知識”になります。 

なぜ今もACE阻害薬とARBが必要なのか

高血圧治療は、利尿薬が水を見せ、β遮断薬が神経を見せ、Ca拮抗薬が血管を見せてきました。そしてACE阻害薬とARBは、ホルモン制御の層を見せました。この流れを俯瞰すると、高血圧治療の歴史は、血圧というひとつの数字の背後にある“支配因子”を、時代ごとに一つずつ暴いてきた歴史にも見えます。その中でRAASは、かなり本丸に近い場所でした。だからACE阻害薬とARBは、単に一時代を築いた薬ではなく、現代の高血圧治療の骨格そのものに組み込まれています。 

ACE阻害薬は、病態生理に基づく創薬が高血圧治療を一段前へ進めたことを示した薬です。ARBは、その思想をより実地で使いやすい形に広げた薬です。ACE阻害薬か、ARBか、という問いは、単なる好みの問題ではありません。どの患者で、どの合併症があり、どの副作用リスクがあり、何を守りたいのか。その問いに応じて、ホルモン制御という強力な武器をどう使い分けるか。その発想ができるようになると、ACE阻害薬とARBはただの降圧薬ではなく、高血圧治療の進化を語る中心テーマになります。これこそが、このクラスが今も第一線にいる理由だと思います。